Одним із перших наслідків Переяславської угоди стала радикально зміна політичних союзів у регіоні. У відповідь на договір Хмельницького з царем поляки й татари об'єднали сили, почавши новий етап війни. Навесні 1654 р. московське військо, підтримане 20 тис. козаків на чолі з Василем Золотаренком, вступило до Білорусії, відбивши у поляків значну частину території. Пізніше, восени, бої перемістилися у Південно-Західну Україну. Не зв'язані тепер ніякими зобов'язаннями перед українцями, татари нещадно спустошували край. Докладний опис цього лиха подається в рапорті одного польського командира: "За моїми підрахунками, число самих лише мертвих немовлят, знайдених на дорогах та у замку, сягнуло 10 тисяч. Я наказав поховати їх у полі, і в одній могилі було більше 270 тіл. Усім немовлятам за віком було менше року, бо старших погнали у неволю. Групи вцілілих селян блукають, оплакуючи своє горе".
Під час воєнних дій стався випадок, що характеризує гостроту конфлікту. В жовтні 1654 р. переважаючі сили поляків узяли в облогу козацьку фортецю Бушу, винищили більшу частину залоги й от-от мали оволодіти замком. У цю мить удова вбитого козацького ватажка Завісного підпалила пороховий погріб, висадивши в повітря себе, залишки залоги й чимало атакуючих поляків. Унаслідок жорстоких боїв на Правобережжі сплюндрованими й фактично безлюдними лежали ті нещодавно колонізовані землі, що досягли значного розвитку.
Нещастя та розруха охопили Польщу. Влітку 1655 р., скориставшись війною, яку вели поляки на півдні та сході, шведи напали з півночі, окупувавши велику частину Польщі. Захоплена шведами, росіянами та українцями Річ Посполита от-от мала розвалитися. Польські історики часто називають цей період Потопом. Зате для Хмельницького вступ до конфлікту шведів був наче як Божий перст, що надавав йому нові дипломатичні та військові можливості.
Незабаром шведські та українські дипломати вже обговорювали проведення спільних походів проти поляків, а шведи пообіцяли допомогти Хмельницькому у створенні Київського князівства. У 1656 р., відчуваючи неминуче падіння Речі Посполитої, інший сусід - Георгі Раконці Семигородський - також звернувся до гетьмана. Разом вони вчинили спільний похід на Польщу з метою її поділу. Спираючись на таку могутню підтримку, Хмельницький зайняв безкомпромісну позицію щодо поляків, наполягаючи на тому, щоб під його владу перейшли всі українські землі, включаючи Галичину та Волинь.
Проте поряд із новими можливостями шведи створювали для гетьмана й ускладнення. Прагнучі звести давні рахунки, вони розпочали війну з Московією. Хмельницький опинився у делікатній ситуації, коли його сюзерен воює з його ж новим союзником. Напруженням у стосунках між українцями і московітами стало вириватися назовні. Розміщення у Києві та інших українських містах московських залог, а також втручання царських чиновників у фінансові справи українців занепокоєння козаків. Ворожнеча між союзниками виникла у щойно заснованій Білорусії, де населення нерідко воліло мати козацьку систему правління, а не московську, й присягало на вірність гетьманові, а не цареві. Змагання однієї Русі (українців) із другою (московитами) за владу над третьою (білорусами) трохи не спричинилося до відкритої війни, і перш ніж московітам удалося витіснити козаків із цього краю, минув деякий час.
Найбільшу лють української старшини викликало укладення у Вільнюсі в 1656 р. миру між московським царем і поляками без усякої на те згоди українців; більше того, спеціально послану українську делегацію навіть на допустили до переговорів. Побоюючись, що московіти принесуть у жертву українські інтереси, гетьман і козацькі полковники відкрито звинуватили царя у зраді й порушенні Переяславської угоди. У роздратованому листі до царя Хмельницький порівнював поведінку московитів з поведінкою шведів: "Шведи - люди честі: пообіцявши дружбу і союз, вони дотримуються слова. Проте цар, уклавши перемир'я з поляками і маючи намір повернути нас в їхні руки, вчинив з нами безсердечно". Слідом за цим розчаруванням прийшли інші. Об'єднаний українсько-семигородський похід на Польщу закінчився катастрофічним провалом, а незадоволене козацтво вчинило заколот, звинувативши в поразці гетьмана. 4 вересня 1657 р., уражений звісткою про поразку, тяжко хворий Хмельницький помирає в Чигирині.