Хоч які були солідні завоювання литовців не Україні, більш тривалий і всеохоплюючий вплив на долю українців мала справити експансія Польщі. Початок її поклав Казимир Великий (1320 - 1370), відновивши середньовічну польську монархію. У просуванні на схід короля підтримували три сили: магнати Південно-Східної Польщі, що сподівалися поширити свої володіння вглиб білоруських та українських земель; католицька церква, яка прогнула здобути новонавернених; багаті міщани Кракова, котрі воліли підпорядкувати собі важливі торгові шляхи в Галичині. Лише через дев'ять днів після смерті Болеслава (останнього незалежного правителя князівства) король Польщі у квітні вступив у Галичину. Зробив він це під приводом захисту католиків краю, якими переважно були городяни-німці. Але все вказує на те, що Казимир заздалегідь готував цей крок, іще у 1339 р. уклавши угоду з Людовіком Угорським, за якою обидва королі мали діяти спільно у завоюванні України.
Зате для поляків захоплення українських земель не відбувалося так легко, як для литовців. Не встиг Казимир повернутися до Польщі, як норовливі галицькі бояри під проводом Дмитра Детка встановили свою владу в краї. Казимир був змушений визнати Детка фактичним правителем Галичини. За це останній неохоче визнав обмежену зверхність польського короля. Ще більшу загрозу польським намірам у Галичині і Волині становили литовці. Оскільки син Гедимінаса Любарт був зятем померлого галицького правителя Болеслава, то у 1340 р. волинські бояри визнали молодого литовського князя своїм сюзереном. І, коли ц 1344 р. помер Детко, грунт для сутички між поляками і литовцями за галицько-волинські землі був готовий.
Протягом понад двох десятиліть поляки у союзі з угорцями билися з литовцями, підтримуваними більшістю українців, за Галичину й Волинь. На відміну від княжих чвар, що для населення Давньої Русі були вже чимось звичним, ця боротьба набула нового тривожного виміру. Проголосивши себе "щитом християнства", поляки, частково з переконання, а частково щоб заручитися підтримкою папи, зображали своє просування на схід як хрестовий похід проти язичників-литовців і схизматиків - православних українців. Ставлення до не католиків до людей морально й культурно неповноцінних не крило в собі добра для майбутніх польсько-українських взаємин.
У 1349 р. в результаті надзвичайно вдалої військової кампанії Казимир підпорядкував собі Галичину й частину Волині. Нарешті у 1366 р., війна закінчилася польською окупацією всієї Галичини й невеликої частини Волині. Решта Волині лишалася за литовцями. Але навіть тоді поляки не змогли надійно закріпитися на своїх величезних завоюваннях в Україні. Завоювання ці охоплювали близько 52 тис кв. км із населенням 200 тис. чоловік і збільшували землі польської корони майже на 50 %.
У згаданому пакті з Людовиком Угорським Казимир погоджувався на перехід до Людовіка польської корони та українських земель у випадку, якщо Казимир помре, не лишивши спадкоємця. У 1370 р. Казимир помирає лишивши тільки чотири доньки. Угорці займають Галичину. Віце-королем Людові призначає довіреного васала Владислава Опольського й насаджує по всій Шаличині угорських урядників. Однак те, було втрачено внаслідок династичних угод, поляки повернули шляхом тих самих династичних угод. У 1358 р. королевою Польщі стала дочка Людовіка Угорського Ядвіга, яка через два роки рішуче й остаточно приєднала Галичину до володінь Польської корони.
Спочатку поляки з обережністю впроваджували зміни серед своїх нових підданих. За прикладом останніх правителів Галичини Казимир називав ці землі "королівством Руським". Поряд з латиною вживалася й руська мова, у краї й далі ходила свою монета. Але з'являлися ознаки того, що з давнім життям було покінчено. Вже у 1341 р. Казимир звернувся до папи Бенедикта ХІІ, щоб той звільнив його від узятих перед "православними схизматами" зобов'язань зберігати їхні давні обряди, привілеї та традиції. Папа тільки й чекав цього. Католицька церква, що, завдячуючи королівській щедрості, незабаром перетворилася на найбільшого в Галичині землевласника, безпосередньо підтримувала намагання підірвати православну церкву.
У 1375 р. у Львові було засновано католицьке архієпископство. Тим часом по всій землі стали виникати монастирі, особливо францисканського та домініканського орденів. Вони обслуговували католицьке населення, що швидко зростало. Це була польська, німецька, чеська та угорська шляхта, котра дістала землі в Галичині, а також німецькі городяни, запрошені польськими монархами для сприяння розвитку міст. Багато галицьких бояр перейняли віру польської шляхти, особливо після 1341 р., коли вони отримували рівний з поляками статус. До середини XV ст. після реорганізації Галичини в Руське воєводство, тобто в провінцію Польського королівства, і впровадження тут латини як офіційно мови мало що лишитися від гордого колись Галицького князівства.
Підпорядкування поляками земель і населення України було важливим поворотним пунктом в історії обох народів. Для поляків це означало сталу орієнтацію на Схід, на відміну від західної, що переважала раніше; ця зміна несла далекосяжні політичні, культурні та соціально-економічні наслідки. Для українців це було більш ніж просто заміною своїх правителів чужими: воно означало підпорядкування чужій нації з іншою релігією та культурою. Незважаючи не певні позитивні наслідки такого симбіозу, згодом із нього виріс гострий релігійний, соціальний та етнічний конфлікт, що тривав близько 600 років і поширився на всі царини життя України.