Джон Фрушанте младший родился 5 марта 1970 года в Нью-Йорке. Он рос в хорошей семье, у него были любящие родители, два брата и две сестры. В 13 лет дедушка дарит Джону гитару и отдает его на курсы классический гитары. С этих пор и начинается увлечение Джона музыкой. В 16 лет Джон уходит из дома и снимает квартиру. Он проводил дни, играя на гитаре под записи Джимми Хендрикса, Френка Заппы, Эрика Клептона, Джимми Пейджа и т. д.
Тогда же, в 16 лет, Джон попадает на первый в своей жизни концерт Red Hot Chili Peppers в Лос-Анджелесе и становится их преданным фанатом. Его подражание стилю игры Хиллела Словака становится одной из первопричин, по которой его взяли в RHCP в 1988-м. В марте 1989 г. RHCP приступают к записи первого альбома в составе с Джоном под названеием Mother`s Milk. Поскольку работа над Mother`s Milk была, по сути, первым опытом работы Джона в студии, он играл не то, что хотел, а то, что ему говорили.
Подписав контракт с Warner, Red Hot Chili Peppers приступают к записи следующего альбома - Blood Sugar Sex Magik. К моменту записи альбома Джон отточил свое мастерство и выработал неповторимый стиль игры, который приносит ему известность и уважение многих гитарных изданий.
В 1991 году Джон начал записывать свои сольные песни на 4-дорожечном магнитофоне. Эти песни, записанные под глубоким наркотическим кайфом, очень четко отражают состояние Джона на тот момент времени. Дальнейшая жизнь Джона была не самой лучшей. Первое время после ухода из RHCP Джон жил на доходы от продаж Blood Sugar Sex Magik и Niandra Lades And Usually Just A T-Shirt, сидел целыми днями в своем особняке, курил траву, кололся, играл на гитаре, рисовал картины и писал рассказы (большая часть его картин и рукописей сгорела при пожаре в 1995 году). Когда денег на наркотики стало не хватать, Джон решил выпустить еще один альбом. Так появился второй сольный альбом Джона Smile Frome The Streets You Hold.
Джон решает очиститься от наркотиков в 1997 году. Он выбирает для себя вегетарианскую диету, занимается йогой и, по его словам, общается с духами. В 1998 году Джон официально возвращается в Red Hot Chili Peppers и приступает к записи «Californication». К 2000 году его состояние заметно улучшается и он принимается за запись песен, которые начал писать параллельно с Californication. В 2001 году выходит его третий сольный альбом To Record Only Water For Ten Days.
Следующим альбомом Red Hot Chili Peppers становится релиз 2002 года By The Way. Джон раскрывает на альбоме свои новые качества - мягкость и мелодичность. Ни одна песня на альбоме не обходится без бэк-вокалов Джона.
16 декабря 2009 года, после многочисленных слухов, Джон официально заявляет на своем сайте об уходе из Red Hot Chilli Peppers.